Com a advertiment, Rabelais recorda al pròleg del Gargantua els excessos interpretatius comesos amb les obres d’Homer o Ovidi, on s’han “trobat” coses –verbigràcia, interpretacions en clau cristiana– en què ells no havien pogut ni somiar. En darrer terme, la lectura al·legòrica és, doncs, també desqualificada, o com a mínim problematitzada. En definitiva: la dualitat del llibre, la indeterminació del sentit, atorguen al lector un paper protagonista. Protagonista permanentment descol·locat, és clar, pel desencontre sistemàtic entre el que es narra i els codis culturals o la lògica natural del lector. Deia Erich Auerbach a Mimesi que al lector de Rabelais no se li permet descansar en cap moment en un nivell de realitat que li pugui ser familiar. El lector, a més, serà contínuament –i sovint burlescament– interpel·lat des del text.
Aquesta problematització de la interpretació és exemplificada extremament en dos indrets del llibre mateix, al principi i al final, no pas per atzar. El capítol II, «Les fanfreluches antidotées» (o «Les galindaines antidotades», segons la darrera traducció catalana), no és sinó un enigma irreductible a tota interpretació, una paròdia d’enigma. Al final, el capítol LVIII i darrer, l’«Enigma en profecia», apareix interpretat de dues maneres extravagantment diverses pels protagonistes mateixos de l’obra. Mentre Gargantua l’interpreta com un relat apocalíptic de persecucions dels veritables cristians –els anomenats evangèlics, amb qui Rabelais s’identificava–, el sempre desconcertant fra Joan des Entommeures o del Trinxat hi veu la descripció del joc de la pilota. Però la multiplicitat interpretativa que atresora l’obra de Rabelais és a per tot arreu. Llegiu sinó el capítol XIII de Gargantua, en què l’infant Gargantua mostra el seu enginy natural al pare, Granganyot, a través de la invenció d’un torcacul, és a dir, d’un sistema per netejar-se el cul.